Sitios de fijación y estados de actividad del receptor

Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocupación deben competir. Sin embargo, existen diferencias entre las propiedades de la unión de los agonistas y los antagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad como a la influencia de otros factores: en muchos casos la fijación de los agonistas al receptor, estudiada mediante radioligandos, es modificada por la presencia o la ausencia de diversos iones (en particular, cationes monovalentes y divalentes) y de nucleótidos de guanina. Por el contrario, la fijación de antagonistas no se modifica en función de la presencia de estos elementos. Además, la unión de los agonistas a su receptor es más sensible a las modificaciones de temperatura que la de los antagonistas. Estas diferencias reflejan la singularidad de la unión del agonista a su receptor, en tanto que va a originar la respuesta bioquímica final.
Asimismo, el estudio experimental de la interacción ligando- receptor revela a menudo la existencia de dos sitios de fijación para un mismo receptor, uno de alta afinidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista y el antagonista pueden mostrar diferentes capacidades de fijación, lo que plantea la complejidad de la competencia entre ambos fármacos.
Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los sitios de alta afinidad, que son los que están directamente implicados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas tienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afinidad).
Se ha propuesto que la existencia de estas poblaciones obedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonista
no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.
El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrollado para aquellos receptores cuyo mecanismo de generación de respuesta se relaciona con la asociación a una proteína G. Las características detalladas de estos mecanismos de transducción se estudian en el capítulo 3. Hasta cierto punto se puede generalizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estados del receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerrada de un canal, estado de acoplamiento o de desacople a proteína G). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las perspectivas farmacológicas que abre se exponen con cierto detalle más adelante